søndag 25. mai 2014

fredag 23. mai 2014

Om Dr Gibbons et al's advarsel mot selvmords-advarsel

Dr Robert D. Gibbons ledet et studium, publisert i 2012, vedr sammenhengen antidepressiva - selvmord; et studium som brukes som argument for fjerning av black-box advarselen om selvmordsrisiko for barn og unge voksne knyttet til bruk av antidepressiva (1). Gibbons har jobbet som ekspert-vitne for Wyeth og Pfizer Pharmaceuticals i saker som omhandler antidepressiva og selvmord. Også andre av forskerne har koblinger til legemiddelindustrien:

"Dr Brown directed a suicide prevention program at the University of South Florida that received funding from JDS Pharmaceuticals. Dr Mann has received research support from GlaxoSmithKline and Novartis." (1)  

Dette er i mine øyne i seg selv bekymringsfullt. Her er mer som vekker bekymring:

"The US Food and Drug Administration's (FDA) black box warning was based on a study of all antidepressant drugs. Gibbons was on the FDA advisory committee that voted 15—8 in favour of the warning, the strongest type, but he said he was among those who were not persuaded at the time that it was needed." (2)  

15 stemte altså for en sterk advarsel om selvmordsfare; 8 var imot. Gibbons var blant dem som "ikke var overbevist". I etterkant har han altså selv ledet et studie som brukes som argument for å fjerne selvmords-advarsler fra pakningsvedleggene til antidepressiva.

Studiet er blitt kritisert av flere, blant annet for selektivt utvalg av studier, feilaktig kalkulering og manglende transperens i bruken av data fra Eli Lilly (3,4).

"This meta-analysis [1][2] is deeply flawed by inappropriate data selection and computational irregularities invalidating the interpretation of their conclusions. By using only adult venlafaxine trials, they eliminated two pertinent trials in youth, 382 and 394, that fit their inclusion criteria and were in previous meta-analyses [3]. Neither trial separated from placebo, and in previous meta-analyses [4][5] had the highest levels of suicidal ideation – a significant omission considering the focus of this study.

They included the NIMH TADS study [6] and Lilly trials HCJE [7], X065 [8], and LYAQ[9]. LYAQ has been in no other meta-analysis. It was a study of Lilly’s ADHD drug Strattera where the goal was to test the safety of Strattera in cytochrome P450 2D6 poor-metabolizers, the Prozac arm primarily included to see if it affected Strattera levels. Less than 50% were diagnosed with MDD [major depressive disorder]. The baseline mean CDRS-R scores [43.9 and 44.4] barely beat the minimum for inclusion in a MDD study, a third falling below their cutoff score of 36. Including this ADHD trial without identification represents a failure of transparency as well as a fatal flaw in data selection.

In addition, there were a number of mathematical errors in the accessible calculations (...)" (4)


Til tross for alvorlige metodiske feil i metaundersøkelsen hevder Gibbons et al å ha kommet frem til at fluoxetine og venlafaxine (begge antidepressiva) ikke øker selvmordsfaren hos barn og unge. De har kommet opp med en forklaringsmodell om at depresjon og suicidalitet ikke har like mye med hverandre å gjøre hos barn som hos voksne. Så når barn begår selvmord på antidepressiva forklarer de dette med at de gjør dette til tross for antidepressivaens gunstige effekt på barnets depresjon (!). Jeg synes denne forklarinsmodellen framstår søkt:

 His [Gibbons] latest research seemed to show [min utheving] that depression and suicidal thoughts and behaviour were not as tightly linked in children as in adults, so while depression in children could be treated, their suicidal risk might remain high. There needs to be further studies by clinicians on why there seems to be [min utheving] a disassociation [between depression and suicidal thoughts and behaviour] in children”, Gibbons told The Lancet. “There could be factors for suicide other than the efficacy of an antidepressant.” (2) 

Gibbons mener at black box-advarselen har gjort at færre leger skriver ut antidepressiva enn før, i frykt for å bli saksøkt når en pasient begår selvmord. Han hevder faktisk at det har vært en dramatisk reduksjon i bruken av antidepressiva i USA siden 2004; sammen med at selvmordstallene har økt. Slik jeg tolker ham formidler han at det er gunstig at leger, om selvmords-advarselen fjernes, tør å skrive ut mer antidepressiva:

"He [Gibbons] said the black box warning had seemed to change the prescribing behaviour of doctors, with fewer of them prescribing antidepressants for fear of being sued. “More than 30 000 people die a year by suicide in the US, more than in the Vietnam war or from HIV/AIDS, and it's a huge and overlooked public health issue”, he said. “Since 2004, there's been a dramatic drop in prescriptions of antidepressants and a rise in suicides, the largest increases in [US Centres for Disease Control and Prevention] monitoring, which is another piece of the evidence.”" (2)

"...which is another piece of the evidence?" Jeg forstår ikke hva slags studier Gibbons viser til når han hevder at det har vært en dramatisk nedgang i utskrivingen av antidepressiva siden 2004. De artikler jeg har lest viser tvert imot at det har vært en dramatisk økning. En undersøkelse publisert i 2011 viste at bruken av antidepressiva i USA hadde økt med 400% siden 1998 (5). Og en global oversikt publisert i The Guardian i 2013 viste at i 1998 var 11.2 millioner i USA på antidepressiva; i 2010 var tallet steget til 23.3 millioner (6). Og, som The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) altså viser, har selvmordstallene i USA de senere år økt; etter først å ha gått ned fra 12,5 selvmord per 100.000 innbyggere i år 1990 - til 10,4 selvmord per 100.000 i år 2000, steg tallet igjen til 12,1 selvmord per 100.000 innbyggere i 2010 (7) Både antidepressiva-forbruket og selvmordsraten har med andre ord økt i USA fra rundt årtusenskiftet og frem til i dag.

Å fjerne selvmords-advarselen fra antidepressiva og bruke Gibbons et als studie som belegg er i mine øyne høyst uforsvarlig. Leder av Nordic Cochrane, Peter Gøtzsche, viser til US Food and Drug Administration og skriver at selvmordsrisikoen på antidepressiva er forhøyet helt opp til 40-år-alderen (8,9). Mange selvmord er blitt rapportert også hos ikke-deprimerte som tok antidepressiva av andre årsaker:
It is a fact, which the FDA has demonstrated, that SSRIs increase suicidal behaviour up to age 40, and package inserts warn about the risk of suicide and recommend not using SSRIs in children and adolescents. Then why do psychiatrists use them in this age group? - See more at: http://davidhealy.org/get-real-peter-gotzsche-responds/#sthash.xAtrSQRp.dpuf

"Myte 5: Lykkepiller forårsager ikke selvmord hos børn og unge
Det sagde professor Lars Kessing i en duel med mig i ’Aftenshowet’ 15. april. Kessing indrømmede, at lykkepiller øger forekomsten af selvmordsadfærd, men afviste, at dette nødvendigvis må føre til flere selvmord, selv om det er veldokumenteret, at de to ting hænger nøje sammen.
Lundbecks direktør, Ulf Wiinberg, gik endnu videre i P1 Business 12. maj 2011, hvor han hævdede, at lykkepiller mindsker antallet af selvmord hos børn og unge.
Da han blev spurgt af journalisten, hvorfor man så advarer mod det på indlægssedlerne, svarede han, at han forventede, at indlægssedlerne ville blive ændret af myndighederne! Det bliver de naturligvis ikke, fordi det er en kendsgerning, at lykkepiller har denne virkning.

Man kender også til selvmord blandt raske, udløst af lykkepiller. Firmaerne og psykiaterne har konsekvent givet sygdommen skylden, når patienterne begår selvmord.
Det er rigtigt, at depression øger risikoen for selvmord, men lykkepiller øger den endnu mere, i hvert fald op til omkring 40-års alderen, ifølge en metaanalyse af 100.000 patienter i randomiserede forsøg, som den amerikanske sundhedsstyrelse har gennemført." (8)

Dr David Healy, psykofarmakolog, psykiater og forsker, skriver i en "editorial note" under en artikkel om selvmords-og voldsrisiko knyttet til antidepressiva, at risikoen for begge [selvmord og vold] er forhøyet på slike medisiner uavhengig av alder (10).

Det er sterke interesser der ute som kan dra økonomisk nytte av å fjerne black-box-advarselen om selvmordsrisiko fra antidepressiva. Gibbons et als studie er et meget dårlig argument for dette. Jeg mener en slik fjerning ville være uforsvarlig. Jeg mener det i stedet bør satses på mer forskning på antidepressiva og andre typer psykofarmaka knyttet til suicidalitet og selvmord for alle aldersgrupper. Denne forskningen må bestrebes å være mest mulig fri for interessekonflikter. Samtidig vil jeg klart hevde at det å være interessert i å bidra med kunnskap for å forebygge selvmord forårsaket av behandling både er et etisk og pasientsikkerhetsmessig berettiget forskningsmål.

Referanser:

1) Suicidal Thoughts and Behavior With Antidepressant Treatment  
 http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1151018

 2) Antidepressant-suicide link in children questioned
 http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2812%2960331-6/fulltext 

3) Thanks to Robert Gibbons...
http://1boringoldman.com/index.php/2013/02/05/thanks-to-robert-gibbons/ 
  
4) http://1boringoldman.com/index.php/2012/04/15/an-anatomy-of-a-deceit-4-the-letter/

5) Use of Antidepressants on the Rise in the U.S.
http://www.webmd.com/depression/news/20111019/use-of-antidepressants-on-the-rise-in-the-us 

6) Antidepressants: global trends
 http://www.theguardian.com/news/2013/nov/20/mental-health-antidepressants-global-trends 

7) Suicide Deaths. American Foundation for Suicide Prevention (AFSP) http://www.afsp.org/understanding-suicide/facts-and-figures

8) Psykiatri på afveje (Peter Gøtzsche)
http://politiken.dk/debat/kroniken/ECE2174657/psykiatri-paa-afveje/

9) Psychiatric drugs are doing us more harm than good (Peter Gøtzsche)
http://www.theguardian.com/commentisfree/2014/apr/30/psychiatric-drugs-harm-than-good-ssri-antidepressants-benzodiazepines 

10) Guilty
Guilty
http://davidhealy.org/guilty-2/